Väitöstilaisuus Oulun yliopistossa

Väittelijä

Master of Sciences Yves Nkizinkiko

Tiedekunta ja yksikkö

Oulun yliopiston tutkijakoulu, Biokemian ja molekyylilääketieteen tiedekunta, Biochemistry

Oppiaine

Biochemistry

Väitöstilaisuus

23.2.2018 14:00

Väitöstilaisuuden paikka

Leena Palotie Auditorium 101A, Aapistie 5, Oulu

Aihe

Tankyraasi-inhibiittoreiden rakennepohjainen kehitys
Structure-guided development of tankyrase inhibitors

Vastaväittäjä

Professor Antonio Macchiarulo, University of Perugia, Italy

Kustos

Professor Lari Lehtiö, University of Oulu

Tankyraasi-inhibiittoreiden rakennepohjainen kehitys

Väitöskirjatyössä kehitettiin tankyraasi-inhibiittoreita, joita voidaan jatkossa hyödyntää tutkimuksessa tai mahdollisina tulevaisuuden syöpälääkkeinä.

Tankyraasit ovat proteiineja, jotka osallistuvat ihmisen elimistössä useisiin elintärkeisiin biokemiallisiin prosesseihin kontrolloimalla solun selviytymistä sääteleviä viestintämekanismeja. Ihmisellä on kaksi eri geenien koodaamaa tankyraasia, jotka ovat aminohapposekvenssien perusteella 82-prosenttisesti identtisiä.

Tankyraaseja tuotetaan liikaa useissa syövissä, kuten paksusuoli-, rinta- ja keuhkosyövässä, minkä vuoksi ne ovat kiinnostavia uusien syöpälääkkeiden kohteita. Tankyraasien inhiboinnin onkin havaittu altistavan syöpäsoluja apoptoosille eli ohjelmoidulle solukuolemalle.

Tutkimuksen päätavoitteena oli kehittää tehokkaita ja selektiivisiä tankyraasi-inhibiittoreita, joita voidaan käyttää kemiallisina koettimina tutkimuksessa tai mahdollisina tulevaisuuden syöpälääkkeinä. Tutkimuksessa löydettiin useita spesifisiä tankyraasi-inhibiittoreita, joita parannettiin hyödyntämällä rakennetietoa niiden sitoutumismekanismista tankyraasi 2:een. Parhaimmat inhibiittorit olivat erittäin käyttökelpoisia sekä solu- että eläinkokeissa.

Lisäksi tutkimuksessa löydettiin inhibiittorimolekyylin runko, jonka avulla voidaan estää tankyraaseja, mutta samalla myös tiettyjä kinaasi-entsyymejä. Näiden yhdisteiden kaksoisroolia tutkittiin proteiinikristallografian ja molekyylimallituksen avulla. Tutkimuksessa selvitettiin, mitkä rakenteelliset ominaisuudet vaikuttavat yhdisteiden tankyraasi- tai kinaasiaktiivisuuteen. Tämä selittää tankyraasi-inhibiittoreiden sivuvaikutuksia, joita esiintyy esimerkiksi solukokeissa.

Tulokset luovat pohjan kaksoisagenttina toimivien inhibiittoreiden tarkoitukselliselle kehittämiselle. Mahdollinen kaksoisvaikutus on olennaista ottaa huomioon myös tankyraasi-inhibiittoreiden kehityksessä yleisesti.

 

 

Viimeksi päivitetty: 14.2.2018