Väitöstilaisuus Oulun yliopistossa

Väittelijä

FM Mika Välimäki

Tiedekunta ja yksikkö

Oulun yliopiston tutkijakoulu, Lääketieteellinen tiedekunta, Farmakologian ja Toksikologian osasto

Oppiaine

Farmakologia ja Toksikologia

Väitöstilaisuus

14.12.2018 12:00

Väitöstilaisuuden paikka

Auditorio 1041, Viikki Biocenter 2, Helsinki

Aihe

Transkriptiotekijöiden GATA4 ja NKX2-5 yhteisvaikutukseen kohdennettujen isoksatsoli-amidi yhdisteiden suunnittelu ja kehitys
Discovery of cardioprotective isoxazole-amide compounds targeting the synergy of transcription factors GATA4 and NKX2-5

Vastaväittäjä

Professori Outi Salo-Ahen, Åbo Akademi

Kustos

Professori Heikki Ruskoaho, Helsingin yliopisto

Geenien ilmentymisen säätelijöihin kohdennettujen yhdisteiden suunnittelu ja kehitys

Sydäninfarkti on henkeä uhkaava verenkierron häiriö, joka syntyy veren virtauksen äkillisen vähentymisen seurauksena sydänlihaksessa aiheuttaen kudosvaurion. Vaurioituneen sydänlihaskudoksen kyky uusiutua tai korvata kuolleet sydänlihassolut uusilla on puutteellinen, ja tämän seurauksena sydämen pumppauskyky heikkenee.

Transkriptiotekijöiden GATA4, NKX2-5, TBX5 ja MEF2C muodostamat ja koordinoimat proteiinikompleksit säätelevät sydänsolujen geenien ilmenemistä solujen elinkaaren aikana. Väitöskirjatyön tavoitteena oli (i) karakterisoida geeninsäätelytekijöiden GATA4-NKX2-5 molekyylirakenteet ja niiden keskinäinen vuorovaikutus, (ii) seuloa kemiallisia yhdisteitä, jotka muokkaavat GATA4-NKX2-5 proteiinikompleksin aikaansaamaa geeniaktivaatiota, (iii) tutkia johtoyhdisteen vaikutuksia in vivo sydäninfarktia ja painekuormitusta kuvaavissa eläinmalleissa, ja (iv) tutkia johtoyhdisteen molekyylirakenteen yhteyttä yhdisteen aineenvaihduntaan ja soluja tuhoavaan vaikutukseen.

Väitöskirjatyö osoittaa molekyylimallinnuksen ja kokeellisen työn perusteella, että geeninsäätelytekijöiden GATA4 ja NKX2-5 muodostama proteiinikompleksi jäljittelee tumareseptoriperheeseen kuuluvien proteiinien laskostumista. Laskennallisten- ja kokeellisten mallien avulla seulottiin ja optimoitiin sitoutumisvoimakkuudeltaan lupaavin GATA4-NKX2-5 proteiinikompleksin toimintaan vaikuttava johtoyhdiste: N-[4-(dietyyliamino)fenyyli]-5-metyyli-3-fenyyli-isoksatsoli-4-karboksamidi. Johtoyhdisteellä havaittiin solu- ja eläinmalleissa solujen kasvua estäviä vaikutuksia in vitro ja sydäntä suojaavia vaikutuksia in vivo. Väitöskirjatyö osoitti lisäksi aktiivisten molekyylien rakenneominaisuuksia, jotka keskeisesti vaikuttavat yhdisteiden aineenvaihduntaan ja soluja tuhoavaan vaikutukseen.

Nykyinen lääkehoito hidastaa, mutta ei pysäytä sydänlihasvaurioon liittyvän kroonisen sydämen vajaatoiminnan etenemistä. Lääkevaikutuksen kohdentaminen sydämen keskeisten transkriptiotekijöiden yhteisvaikutukseen avaa uuden mahdollisen tutkimuslinjan sydänlihasvaurion estossa ja korjauksessa.

Väitöskirja

Viimeksi päivitetty: 7.12.2018