Laskennalliset tutkimukset paljastavat mutaatioiden vaikutuksia proteiineissa: Taudin aiheuttaja varianteista kohdennetun terapian strategioihin

Proteiinien toiminta kytkeytyy erottamattomasti niiden kolmiulotteiseen rakenteeseen, jonka määrittää aminohappojärjestys. Tätä järjestystä muuttavat mutaatiot voivat aiheuttaa laajan kirjon vaikutuksia aina hienovaraisista rakenteellisista muutoksista vakaviin toiminnallisiin häiriöihin. Vaikka mutaatiot liitetäänkin usein patologisiin tiloihin, ne toimivat myös välttämättöminä mekanismeina, joiden avulla organismit pystyvät sopeutumaan ja selviytymään vaativissa olosuhteissa. Tätä periaatetta hyödyntämällä tutkijat voivat luoda mutaatioita villityypin proteiineihin parantaakseen niiden toiminnallisuutta teollisissa sovelluksissa tai tieteellisessä tutkimuksessa. Mutaatioiden vaikutusten luonnehtimiseksi on kehitetty lukuisia kokeellisia menetelmiä, mutta ne ovat usein työläitä, paljon resursseja vaativia sekä rajallisia kyvyssään selittää kokeellisia tuloksia molekyylitasolla.

Tässä väitöskirjassa esitetään kolme erillistä laskennallista tutkimusta, joissa hyödynnetään molekyylidynamiikkasimulaatioita biokemistien yleisesti kohtaamien tutkimuskysymysten ratkaisemiseen. Tutkimuskohteina ovat yksittäisten pistemutaatioiden sekä useamman rinnakkaisen pistemutaation vaikutukset proteiinien rakenteeseen ja toimintaan. Atomististen molekyylidynamiikkasimulaatioiden avulla selvitimme molekyylitason mekanismin, jolla yksittäinen aminohapposubstituutio edistää lintuinfluenssavirusten sopeutumista ihmiseen ja voi siten parantaa niiden kykyä tarttua ihmisestä toiseen. Lisäksi tutkimme, kuinka aminohapposubstituutio voi häiritä leptiinihormonin rakennetta ja miten tämä rakenteellinen häiriö liittyy synnynnäiseen leptiinin puutokseen tai toimintahäiriöön. Karkeistettujen molekyylidynamiikkasimulaatioiden avulla tunnistimme myös lupaavia mutaatioita, jotka parantavat influenssarokotteiden kehityksessä keskeisen antigeenin, hemagglutiniinin, rakenteellista kokonaisstabiilisuutta. Nämä stabiloivat mutaatiot voivat parantaa rokotteiden tehon säilymistä ja vähentää niiden varastointiin, kuljetukseen ja jakeluun liittyviä kustannuksia. Tutkimuksissa kehitettiin monikäyttöisiä simulaatio- ja analyysikäytäntöjä, joita laajempi tiedeyhteisö voi hyödyntää proteiinien muokkauksen ja biolääketieteellisen tutkimuksen edistämisessä.