Kielisyövän invaasioon vaikuttavista tekijöistä ja in vitro -mallien kehittäminen kemosädehoidon testaamiseen

Suuontelon syöpiin sairastuu vuosittain noin 350 000 ihmistä maailmanlaajuisesti ja liikkuvan kielen levyepiteelikarsinooma on suuontelon syövistä yleisin. Syöpäkasvaimen mikroympäristöllä (tumor microenvironment, TME) tarkoitetaan kasvainta ympäröivän soluväliaineen ja siihen kuuluvien erityyppisten solujen sekä viestimolekyylien muodostamaa kokonaisuutta. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää TME:hen olennaisesti liittyvien proteolyttisten entsyymien sekä tulehdussolujen vaikutusta kielisyövän invaasioon. Lisäksi testasimme kehittämiemme ihmisen myoomakudokseen perustuvien invaasiomallien soveltuvuutta kemosädehoidon testaamiseen.

Myoomakudos soveltuu invaasiomalliksi koska se on itsessään kasvain ja sen rakenne vastaa monilta osin ihmisen TME:tä. Käyttämämme myoomakudokseen perustuvat invaasiomallit antoivat keskenään yhteneviä tuloksia eri kielisyöpäsolulinjoilla tehdyissä kemosädehoito-kokeissa vahvistaen sen, että nämä mallit soveltuvat luotettaviksi alustoiksi kemosädehoidon testaamiseen jatkossa.

Syöpäkasvaimeen liittyvät makrofagit (tumor associated macrophages, TAM) edesauttavat syöpäkasvaimen etenemistä ja niiden runsas määrä on yhdistetty huonoon ennusteeseen eri syöpätyypeissä. Havaitsimme, että kielisyöpäsolujen ja makrofagien yhteisviljelmissä solujen välisen viestinnän välittäjäaineiden, sytokiinien, tuotannossa tapahtui merkittäviä muutoksia. Erityisesti TAM:eja muistuttavien M2-tyypin makrofagien kohdalla havaittiin kasvua sellaisten sytokiinien tuotannossa, jotka on aikaisemmin yhdistetty suusyöpään. M2-tyypin makrofagit myös lisäsivät kielisyöpäsolujen invaasiota. Tutkimuksemme osoittaa, että makrofagit osallistuvat aktiivisesti kielisyövän invaasioon ja täten makrofageihin kohdennetut terapiamuodot saattavat olla potentiaalinen strategia uusia hoitomenetelmiä kehitettäessä.

Heparanaasit ovat entsyymejä, jotka pilkkovat soluväliaineen tärkeää rakennemolekyyliä, hepariinisulfaattia. Hepariinisulfaatin pilkkoutuessa soluväliaineeseen vapautuu sytokiineja ja kasvutekijöitä, jotka edesauttavat syöpäkasvaimen etenemistä. Havaitsimme, että heparanaasin toiminnan estäminen yksin vähentää kielisyöpäsolujen invaasiota, mutta yhdistettynä sädehoitoon vaikutus saattaa olla päinvastainen, mikä tulisi ottaa huomioon kemosädehoitoja suunniteltaessa.

Matriksin metalloproteinaasit (MMP) ovat proteolyyttisiä entsyymejä, jotka kykenevät hajottamaan soluväliainetta. MMP9:ää on aikaisemmin pidetty kielisyövän etenemistä edesauttavana molekyylinä. Havaitsimme, että MMP9:n lisääntynyt tuotanto vähensi kielisyöpäsolujen liikettä, samaan aikaan lisäten niiden jakautumista eli proliferaatiota. Lisääntynyt proliferaatio lisää kasvaimen kokoa, mutta saattaa myös johtaa vähentyneeseen invaasioon ja tätä kautta vähentyneeseen etäpesäkkeiden muodostumiseen. Tutkimuksemme osoittaa, että MMP9:n rooli kielisyövän etenemisen kannalta saattaa vaihdella ja sillä voi olla joissakin tilanteissa myös suojaava vaikutus. Tämä on tärkeä havainto, joka tulisi ottaa huomioon MMP:ien toiminnan estämiseen perustuvien lääkehoitojen kehittämisessä.