ABRAXAS- ja PALB2-geenien molekulaarinen ja funktionaalinen karakterisointi perinnöllisessä rintasyöpäalttiudessa

Väitöstilaisuuden tiedot

Väitöstilaisuuden päivämäärä ja aika

Väitöstilaisuuden paikka

Auditorium F202 of the Faculty of Medicine (Aapistie 5 B)

Väitöksen aihe

ABRAXAS- ja PALB2-geenien molekulaarinen ja funktionaalinen karakterisointi perinnöllisessä rintasyöpäalttiudessa

Väittelijä

MSc Muthiah Bose

Tiedekunta ja yksikkö

Oulun yliopiston tutkijakoulu, Lääketieteellinen tiedekunta, Cancer and Translational Medicine Research Unit

Oppiaine

Cancer Genetics

Vastaväittäjä

Professor Alessandro A. Sartori, University of Zurich

Kustos

Professor Robert Winqvist, Cancer and Translational Medicine Research Unit

Lisää tapahtuma kalenteriin

ABRAXAS- ja PALB2-geenien molekulaarinen ja funktionaalinen karakterisointi perinnöllisessä rintasyöpäalttiudessa

Perinnölliset muutokset DNA-vauriovasteen geeneissä johtavat usein genomin epävakauteen ja lopulta syövän kehittymiseen. Molekyylitason mekanismeja, joilla vauriovasteen vajaatoiminta ajaa genomin epävakautta ja syöpää, ei kuitenkaan ymmärretä kunnolla. Tämän väitöskirjan tavoitteena on tunnistaa solutoiminnan ja molekyylitason vaikuttajat heterotsygoottisten PALB2- ja ABRAXAS-geenimuutosten kantajien kohonneen rintasyöpäriskin taustalla.

Heterotsygoottinen ituradan suomalainen perustajamuutos PALB2-geenissä (c.1592delT) aiheuttaa haploinsuffisienssin kantajahenkilöiden soluissa. PALB2:n haploinsuffisienssin seurauksena kantajasoluissa havaittiin kohonnutta Cdk-proteiinin aktiivisuutta ja siitä johtuvaa kiihtynyttä DNA:n kahdentumista. PALB2-mutaatiota kantavissa soluissa nähtiin myös liiallista replikaation aloituskohtien käyttöä, mikä viittaa replikaatiostressiin. Replikaatiostressin lisäksi PALB2-mutaation kantajasoluilla havaittiin vaikeuksia ylläpitää solusyklin G2/M-tarkastuspisteen toimintaa. Näiden solutoiminnan poikkeavuuksien takia heterotsygoottisen PALB2 c.1592delT -mutaation kantajilla todettiin genomin epävakautta ja kohonnut syöpäriski.

Heterotsygoottinen ituradan mutaatio ABRAXAS-geenissä (c.1082G>A) aiheuttaa dominantti-negatiivisen fenotyypin mutaation kantajasoluissa. ABRAXAS-mutaatiota kantavissa soluissa havaittiin BRCA1-proteiinitasojen laskua sekä BRCA1- ja CtIP-proteiinien vähentynyttä lokalisaatiota tumaan ja DNA-vauriopaikoille. Tämä aiheuttaa häiriöitä BRCA1-A-kompleksin paikallistumisessa, mikä johtaa häiriöihin virhealttiiden DNA-kaksoisjuoste¬katkoksien korjausmekanismien käytössä, DNA-vauriovasteessa, G2/M-tarkastus¬pisteen säätelyssä ja ohjelmoidussa solukuolemassa.

Tärkeimpänä löydöksenä havaittiin mutaation kantajasoluissa muuttunut transkriptioprofiili, joka johtunee BRCA1-proteiinitasojen laskusta tumassa. Näin ollen suomalainen ABRAXAS-perustajamutaatio toimii dominantti-negatiivisena BRCA1:n suhteen, aiheuttaen genomin epävakautta heterotsygoottisissa kantajasoluissa.
Viimeksi päivitetty: 28.3.2018