Geneettisten ja hankinnaisten lapsuusiällä alkavien pikkuaivosairauksien ilmiasujen monimuotoisuus. Erityishuomio ITPR1 ja KIF1C -geenivarianttien aiheuttamissa ataksioissa

Lapsuusiällä alkavat pikkuaivosairaudet ovat monimuotoinen ryhmä harvinaisia sairauksia, joissa ilmenee joko pikkuaivojen toiminnan häiriö tai rakenteellinen poikkeavuus. Pikkuaivosairauden tyypillinen oire on ataksia eli tahdonalaisten liikkeiden koordinaation häiriö. Oirekuvaan voi liittyä tasapainovaikeuksia, epänormaaleja silmien liikkeitä ja puheen epäselvyyttä. Potilailla voi lisäksi olla muita liikehäiriöitä, kehityksen viivästymistä tai liitännäissairauksia, kuten epilepsiaa ja älyllistä kehitysvammaisuutta. Taudin syy voi olla geneettinen tai hankinnainen, mutta useimmiten syy jää tuntemattomaksi. Diagnostiikassa keskeisiä työkaluja ovat geenitutkimukset ja aivojen magneettikuvantaminen. Tautigeenejä on paljon ja niistä osa on edelleen tuntemattomia, ja oirekuvissa on huomattavaa vaihtelua jopa saman tautia aiheuttavan geenivariantin sisällä, mikä aiheuttaa haasteita diagnostiikalle.

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää lapsuudessa alkavien pikkuaivosairauksien epidemiologiaa, etiologioita sekä kliinisiä ja neuroradiologisia piirteitä Pohjois-Suomessa 1970–2022. Tutkimusaineisto muodostettiin Oulun yliopistollisessa sairaalassa hoidossa olleista potilaista. Tunnettujen tautigeenien aiheuttamia oirekuvia verrattiin kirjallisuudesta etsittyihin vastaaviin tapauksiin. Merkitykseltään epäselvää KIF1C-geenivarianttia tutkittiin solumallien avulla. ITPR1-geenivarianttien tutkimista varten perustettiin kansainvälisiä verkostoja.

Kohorttiin kuului 107 tutkittavaa. Ilmaantuvuus oli 21,9 / 100 000 elävänä syntynyttä. Yhteensä 59 tutkittavalla taudin syy oli selvillä, sisältäen monogeenisiä (66 %), kromosomaalisia (12 %) ja ei-geneettisiä (22 %) tauteja. Pikkuaivoatrofia oli yleisin löydös aivojen magneettikuvassa, mutta oireet korreloivat kuvantamislöydöksen kanssa alle puolessa tapauksista. Ataksia, kehitysviive, epileptiset kohtaukset, alhainen lihasjäntevyys ja poikkeavuudet aivojen magneettikuvassa olivat yleisimmät kliiniset piirteet. KIF1C-geenivariantin tautia aiheuttava luonne varmistettiin perustuen proteiinin virheelliseen solunsisäiseen paikantumiseen sekä RNA:n ja proteiinin määrien muutoksiin, hyödyntäen moniammatillista tiimityötä. Monikansallinen, 46 tutkittavaa kattanut ITPR1-aineisto mahdollisti geenivarianttien ja taudinkuvien välisen yhteyden arvioimisen. Aiemmin kirjavasti geenin eri muotojen avulla nimetyt ITPR1-tautivariantit yhtenäistettiin nimikoimalla ne yleisimmän ITPR1-geenin muodon avulla, ja tautien kannalta oleelliset geenivariantit pystyttiin paikantamaan proteiinin toiminnallisille alueille. Väitöskirjatyön tulokset laajentavat lapsuusiällä alkavien pikkuaivosairauksien kliinistä spektriä ja auttavat pikkuaivosairauksien parissa työskenteleviä ammattilaisia.