Hoitoresistenssin ymmärtäminen ja kohdentaminen ALK translokoituneissa ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä

Molekyylikohteiden tunnistaminen ja niitä vastaavien täsmälääkkeiden kehittäminen ovat mullistaneet ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) hoidon viimeisen vuosikymmenen aikana, ja ne ovat nykyisin osa rutiininomaista kliinistä käytäntöä. Vaikka suurin osa potilaista vastaa aluksi kohdennettuun täsmälääkehoitoon, hoitoresistenssi on edelleen merkittävä kliininen haaste. Hankinnainen resistenssi kehittyy käytännössä kaikille potilaille, jotka aluksi hyötyvät hoidosta, kun taas primaarinen resistenssi on harvinaisempaa, mutta yhä olemassa oleva este hoidon onnistumiselle.

Tämä väitöskirja keskittyy anaplastiseen lymfoomakinaasi (ALK) translokoituneeseen NSCLC:ään ja sen hoitoon ALK-kohdennetuilla terapioilla in vitro -malleja hyödyntäen. Työssä tutkittiin ALK-kohdennettuihin hoitoihin liittyviä resistenssimekanismeja sekä terapeuttisia keinoja resistenssin hoitoon. Erityisesti työssä tarkasteltiin ihmisen epidermaalisen kasvutekijäreseptori 3:n (HER3) roolia ALK-estoon liittyvässä hoitoresistenssissä. Terapeuttisesta näkökulmasta arvioitiin HER3-kohdentavien tyrosiinikinaasiestäjien (TKI) ja vasta-aine lääkekonjugaattien tehoa. Lisäksi tutkittiin kemoterapian ja ALK-TKI:en samanaikaista yhdistelmäkäyttöä hoitotulosten parantamiseksi.

Tulokset osoittavat, että HER3:lla on merkittävä rooli ALK-translokoituneen NSCLC:n hoitoresistenssissä ja että HER3 on potentiaalinen terapeuttinen kohde sairauden hoidossa. Lisäksi väitöskirja tuo näyttöä ALK:n ja HER3:n välisestä interaktiosta ja yhdistää tämän muutoksiin solunsisäisissä signalointireiteissä. Lisäksi tulokset osoittavat, että kemoterapia ja ALK-TKI voivat vaikuttaa synergistisesti, ja korostavat hoitosekvenssin merkitystä hoidon tehon optimoinnissa.