Hypoksiassa indusoituvaa tekijää säätelevä prolyyli-4-hydroksylaasi-2 metaboliassa. Rooli ikääntymisessä ja maksasairauksien patogeneesissä.

Rasvamaksasairaudet yleistyvät länsimaissa räjähdysmaisesti. Sairauksien tarkat molekyylitason mekanismit eivät ole vielä selvillä, mutta aiheuttaja on usein paljon rasvaa ja sokereita sisältävä ruokavalio, joka johtaa rasvamaksan ohella aineenvaihdunnan häiriöihin. Tähän mennessä rasvamaksasairauksille ei ole onnistuttu kehittämään tehokkaita parannuskeinoja.

Hapensaanti on elintärkeää kaikille monisoluisille eliöille. Vähentynyt hapensaanti eli hypoksia saa elimistössä aikaan hypoksiavasteen aktivoitumisen, joka pyrkii takaamaan riittävän hapen määrän kudoksissa. Hypoksialla on osoitettu olevan sekä suojaavia että haitallisia rooleja eri sairauksissa. HIF prolyyli-4-hydroksylaasit (HIF-P4Ht) ovat solujen happisensoreita, jotka säätelevät hypoksiassa indusoituvaa tekijää (HIF). HIF puolestaan säätelee satojen kohdegeeniensä kautta esimerkiksi energia-aineenvaihduntaa, verisuonten uudismuodostusta ja solujen jakaantumista.

Väitöstutkimuksessa osoitettiin, että hiiret, joilla HIF-P4H-2 toiminta on estetty, olivat suojassa alkoholiperäisen (AFLD) ja ei-alkoholiperäisen (NAFLD) maksasairauden aiheuttamilta rasvamaksalta, maksavauriolta ja rasva- ja sokeriaineenvaihdunnan häiriintymiseltä sekä ei-alkoholiperäisen maksasairauden aiheuttamalta lihavuudelta. Alkoholimaksasairaudessa havaittiin, että näiden hiirten kyky poistaa alkoholin palamisessa syntyviä happiradikaaleja oli parantunut. Ei-alkoholiperäisessä maksasairaudessa hiirten hedelmäsokerin otto kudoksiin oli alentunut ja ne pystyivät tuottamaan enemmän lämpöä valkoisen rasvakudoksen ruskettumisella, mikä suojasi painonnousulta.

Lisäksi väitöstutkimuksessa osoitettiin, ettei HIF-P4H-2 puutos muuttanut hiirten elinikää tai johtanut syöpäkasvainten kehittymiseen, johon hypoksia on aiemmin yhdistetty. HIF-P4H-2 puutteiset hiiret elivät terveempinä vanhuuteen saakka ja niillä oli vähemmän tulehdusta ja maksasyöpää.

Nämä tutkimukset osoittavat, että pitkäaikainen HIF-P4H-2:n toiminnan esto on turvallista. Maailman ensimmäinen HIF-P4H -estäjä sai myyntiluvan munuaisperäisen anemian hoitoon viime vuoden lopulla ja useita saman ryhmän lääkkeitä on tällä hetkellä loppuvaiheen potilaskokeissa. Näiden tutkimustulosten perusteella ne voisivat soveltua myös rasvamaksasairauksien hoitoon.