Hypoksiavasteen vaikutukset metaboliaan ateroskleroosissa ja raskaudessa

Hapen puuttuessa elimistössä aktivoituu hypoksiavasteeksi kutsuttu mekanismi, jonka tärkein säätelijä on hypoksiassa indusoituva transkriptiotekijä (HIF). HIF:lla tiedetään olevan yli 1000 kohdegeeniä, joiden kautta sen vaikutukset välittyvät. HIF-prolyyli-4-hydroksylaasit (HIF-P4H) säätelevät HIF:n stabiilisuutta hapesta riippuvaisesti.

Väitöstutkimuksessa osoitettiin, että hypoksiavasteen aktivointi joko HIF-P4H-2:n tai P4H-TM:n inhibition kautta vähentää valtimonkovettumatautia hiirillä. HIF-P4H-2:n inhibitio vähensi ateroskleroottisia plakkeja, seerumin kolesterolia ja inflammaatiota valkoisessa rasvakudoksessa sekä plakeissa. Lisäksi hiirillä, joilta puuttui HIF-P4H-2, oli seerumissa enemmän ateroskleroosilta suojaavia, muokattua LDL:ää sitovia autovasta-aineita. P4H-TM-poistogeenisillä hiirillä todettiin vastaavasti vähemmän ateroskleroottisia plakkeja ja enemmän ateroskleroosilta suojaavia autovasta-aineita seerumissa. Poiketen HIF-P4H-2-puutteisista hiiristä, näillä hiirillä seerumin triglyseriditasot olivat matalammat.

Väitöstutkimuksessa altistettiin lisäksi raskaana olevia hiiriä vähähappisille olosuhteille (15% O2). Näin pystyttiin määrittämään, kuinka hypoksia vaikuttaa raskaana olevan hiiren sokeri- ja rasva-aineenvaihduntaan. Vähähappisissa olosuhteissa raskaana olevien hiirten sokeriaineenvaihdunta tehostui. Tämä oli seurausta alentuneesta insuliiniresistenssistä ja lisääntyneestä sokerin sisäänotosta kudoksiin. Lisäksi havaittiin, että vähähappisissa oloissa raskaana olevien hiirten paino ja rasvavarastot eivät lisääntyneet samassa suhteessa verrattuna normaalihappisissa olosuhteissa oleviin odottaviin hiiriin.

Väitöstutkimuksen tulokset avaavat uusia mahdollisuuksia HIF-P4H-inhibition hyödyntämiseen ateroskleroosin hoidossa ja ehkäisemisessä. Tällä hetkellä kliinisissä lääkekokeissa testattavana olevia munuaisperäisen anemian hoitoon tarkoitettuja HIF-P4H-estäjiä voitaisiin mahdollisesti soveltaa myös valtimonkovettumataudin hoitoon. Vähähappisten olosuhteet altistavat pienipainoisuudelle ja tämän ilmiön takana olevien aineenvaihdunnallisten muutosten ymmärtäminen voi auttaa uusien hoitokeinojen soveltamiseen muihin syihin jotka aiheuttavat pienipainosuutta.