Integriinien toiminta syöpäsolujen ja niiden mikroympäristön välisessä viestinnässä

Integriinit ovat heterodimeerisiä solukalvolla olevia solunväliaine-reseptoreja, jotka muodostuvat α- ja β-alayksiköistä. Solunväliaineen molekyylien lisäksi ne sitoutuvat myös moniin muihin solun ulkopuolisiin, liukoisiin tai toisten solujen pinnalla oleviin ligandeihin.

Integriinit tulkitsevat ja välittävät viestejä solunväliaineesta ja muusta solua ympäröivästä niin sanotusta mikroympäristöstä soluun ja solun tumaan. Nämä viestit säätelevät solujen kasvua, selviytymistä sekä erilaistumista. Vaikka integriinit eivät sinällään pysty muuntamaan normaalia solua syöpäsoluksi, niin useiden integriinien toiminnan tai ilmenemisen on havaittu vaikuttavan syöpäsolujen kasvuun ja syöpien patogeneesiin.

Varsinkin syöpäsolujen liikkuminen elimistössä, selviytyminen epäsuotuisissa olosuhteissa, ja tunkeutuminen muihin kudoksiin muodostamaan etäpesäkkeitä, ovat prosesseja, joissa integriinien on osoitettu olevan mukana. Edelleen on kuitenkin osin epäselvää, miten integriinit toimivat näissä prosesseissa molekyylitasolla.

Tässä väitöskirjatyössä olemme käyttäneet moninaisia molekyylibiologian työkaluja, bioinformatiikkaa sekä solubiologisia malleja, kuten erilaiset koiran munuaisen kolmiulotteiset (3D) epiteelisoluviljelmät (Madin Darby Canine Kidney solut; MDCK solut), selvittäessämme integriinien roolia syöpäsoluissa. Havaitsimme, että K-RasV12 ja H-RasV12-onkogeenit muunsivat MDCK solut tehokkaasti mikroinvasiivisiksi syöpäsoluiksi, jotka pystyivät kasvamaan ja karkaamaan huolimatta ympäröivästä normaalista epiteelistä.

Yksi merkittävimpiä havaintoja oli K-RasV12-onkogeenin aikaansaama α6-integriinin voimakas tuottuminen MAPK/ERK/FOSL-signalointireitin kautta. Osoitimme erilaisilla solubiologisilla malleilla, että vaikka normaalit MDCK solut kuolevat apoptoosilla menettäessään solunväliainekontaktin (anoikis), α6-integriinillä oli tärkeä tehtävä edesauttaa syöpäsolujen selviytymistä näissä olosuhteissa. α6-integriinin tuoton ansiosta K-RasV12-MDCK solut selviytyivät, ja jatkoivat jakautumista muodostaen kasvainmaisia solurykelmiä 3D kasvatuksissa huolimatta matriksikontaktin menettämisestä. K-RasV12-transformoitujen MDCK solujen transkriptomianalyysi paljasti myös αV-integriinien tuoton inhibition.

Selvitimme αV-integriinin mahdollista roolia syöpäsoluissa palauttamalla αV-integriinin tuoton K-RasV12-MDCK soluihin. Tämä johti epiteeli-mesenkyymi transitiota (EMT) aktivoivien transkriptiotekijöiden (ZEB1 ja TWIST1) tuottamiseen, ja solun liikkumisen ja invaasiokyvyn aktivoitumiseen.

Tutkimme integriinien roolia myös kahdessa erityyppisessä papillaarisessa munuaissolusyövässä (Papillary Renal Cell Carcinoma; PRCC) käyttäen geneettistä meta-analyysiä ja vapaasti saatavilla olevia geneettisiä ja kliinisiä tietokantoja. Tekemämme meta-analyysi osoitti, että α6-integriinin lisäksi ainakin α5- ja β8-integriinien tuotto oli merkittävästi erilainen tyypin 1 ja tyypin 2 PRCC:n välillä mahdollisesti selittäen näiden kahden munuaissyövän alatyyppien patogeneesin eroja.