Keuhkon adenokarsinooma - kasvaimen histopatologisten piirteiden yhteys taudinkulkuun

Keuhkosyöpä on maailmanlaajuisesti eniten syöpäkuolemia aiheuttava kasvaintauti, ja siihen sairastuu vuosittain yli 2500 suomalaista. Histologisesti eli kudostasolla keuhkosyöpä voidaan luokitella useaan eri tyyppiin. Keuhkosyövän yleisin ja samanaikaisesti monimuotoisin histologinen tyyppi on keuhkon adenokarsinooma. Muiden keuhkosyöpätyyppien tavoin myös keuhkon adenokarsinooma liittyy aktiiviseen tupakointiin mutta toisaalta adenokarsinoomaa todetaan muita keuhkosyöpätyyppejä useammin myös tupakoimattomilla, naisilla ja nuorilla, alle 40-vuotiailla potilailla.

Keuhkon adenokarsinooman taudinkulkuun liittyy suurta vaihtelua, ja ennusteen arvioiminen yksittäisen potilaan kohdalla on haastavaa. Tähän haasteeseen pyrittiin vastaamaan vuonna 2011 julkaistulla kansainvälisellä luokitusehdotuksella, joka otettiin myöhemmin osaksi Maailman terveysjärjestö WHO:n keuhkosyöpäluokitusta. Luokituksen perustana on patologin kasvainnäytemateriaalista mikroskooppisesti tekemä kasvutapa-arvio eli alatyypitys hallitsevan kasvutavan mukaisesti. Luokitus on täsmentänyt keuhkon adenokarsinooman diagnostiikkaa ja hoitoa mutta nostanut myös esille adenokarsinooman alatyyppien ennusteellisia eroja. Uuden luokituksen onkin odotettu muodostavan uudenlaisen pohjan adenokarsinoomien vaikeusasteen arvioimiselle.

Noin 10-30 %:ssa keuhkon adenokarsinoomia esiintyy epidermaalista kasvutekijäreseptoria (EGFR) aktivoivia mutaatioita, jotka ennakoivat suotuisaa hoitovastetta uudentyyppisille syöpälääkkeille, tyrosiinikinaasin estäjille. EGFR:n signalointireittien aktivoituminen johtaa lisääntyneeseen solujen jakautumiseen ja verisuonimuodostukseen ja toisaalta ohjelmoidun solukuoleman eli apoptoosin vähentymiseen. EGFR:lla on yhteisiä säätelyreittejä musiiniperheen (MUC) glykoproteiinien kanssa. Sekä MUC1:n että MUC4:n esiintyminen muuttuu keuhkosyövässä, ja MUC1:n poikkeavan ilmentymisen on osoitettu liittyvän kasvaimen huonoon erilaistumisasteeseen ja aggressiiviseen taudinkulkuun. MUC4:n ennustemerkitys keuhkon adenokarsinoomassa on sen sijaan toistaiseksi ristiriitainen.

Väitöskirjatutkimuksessa verrattiin uuden adenokarsinoomaluokituksen ja kasvaimissa esiintyvien kasvutapojen yhteyttä leikkaushoidettujen ja järjestelmällisesti seurattujen pohjoissuomalaisten keuhkosyöpäpotilaiden ennusteeseen, sukupuoleen ja tupakointihistoriaan. Tutkimuksessa tarkasteltiin myös kasvainten muita hienorakenteen tasolla ilmentyviä ominaispiirteitä (esim. atypia ja kasvainnekroosi) ja selvitettiin niiden suhdetta kasvaimessa todettuihin kasvutapoihin ja taudinkulkuun. Lisäksi väitöskirjatutkimus keskittyi MUC1-, MUC4- ja EGFR-proteiinien ilmentymiseen keuhkon adenokarsinoomassa ja sen eri alatyypeissä. Tutkimusmenetelminä käytettiin valomikroskopiaa, immunohistokemiaa sekä kokeellista tupakka-altistusta soluviljelymallissa yhdistettynä kvantitatiiviseen reaaliaikaiseen käänteistranskriptiopolymeraasiketjureaktio (RT-qPCR) -tekniikkaan ja immunoelektronimikroskopiaan.

Väitöskirjatutkimus osoitti, ettei nykyisen adenokarsinoomaluokituksen ennustearvo rajoitu hallitseviin kasvutapoihin, sillä myös väistyvä lepidinen kasvutapa vaikuttaa ennusteeseen suotuisasti. Pahanlaatuisten kasvainten klassiset, ennustetta kuvaavat histologiset piirteet, kuten kasvainnekroosi, liittyivät tutkimuksessa adenokarsinooman kasvutapoihin ja ennusteeseen korostaen kasvutapa-analyysin merkitystä taudinkulkua arvioitaessa. Näitä piirteitä voitaisiin jatkossa hyödyntää myös pienissä kudosnäytteissä, joissa kasvutapa-arvio ei ole aina mahdollinen. Tutkimuksessa havaittiin merkittävä yhteys myös adenokarsinooman alatyyppien ja tupakoinnin välillä. Lisäksi MUC1:n poikkeavan ilmentymisen todettiin liittyvän adenokarsinooman histologiaan, ennusteeseen ja tupakka-altistukseen osoittaen mahdollista patogeneettistä yhteyttä tupakoinnin ja MUC1:n välillä.