Kinaasiestäjien sydäntoksisuus

Pienimolekyyliset kinaasiestäjät ovat uusi syövän hoidossa käytettävä lääkeaineryhmä. Ne parantavat ennustetta useissa eri syövissä ja ovat usein muuttaneet syövän parantumattomasta taudista pitkäaikaissairaudeksi.

Monien kinaasiestäjien on kuitenkin osoitettu aiheuttavan sydäntoksisuutta, mikä ilmenee kohonneena verenpaineena, sydäniskemiana, lievänä sydämen vasemman kammion toimintavajauksena ja jopa sydämen vajaatoimintana. Kinaasiestäjien sydäntoksisuutta aiheuttavien mekanismien tunteminen ja sydäntoksisuuden ennustaminen mallintamalla olisi hyödyllistä niiden lääkekehityksessä, haittavaikutusten vähentämiseksi. Sydäntoksisuuden mekanismien tunteminen ja sydäntoksisuuden ennustaminen auttaisi myös vähentämään kinaasiestäjien sydänhaittoja syöpäpotilailla joilla on kohonnut sydän- ja verisuonisairauksien riski.

Tässä väitöskirjatyössä tutkin sydänsoluviljelmässä 140 kinaasiestäjän sydäntoksisuutta sekä niiden mekanismeja. Keskityin erityisesti selvittämään sorafenibin sydäntoksisuutta kokeellisessa in vivo -mallissa.

Kinaasiestäjien sydäntoksisuuden seulonta paljasti, että fosfoinositidi 3-kinaasi, insuliinin kaltainen kasvutekijäkinaasi sekä rapamysiinin kohdeproteiini ovat tärkeimmät kinaasit sydänsolujen pysymisessä toimivina ja elinkykyisinä. Fosfoinositidi 3-kinaasin ja rapamysiinin kohdeproteiinin kaksoisesto aiheutti sydänsolujen elinkyvyn heikkenemistä ja jopa nekroottista solukuolemaa.

In vivo -kokeessa selvisi, että sorafenibin sydäntoksisuus sen sijaan aiheutuu sen endoteelisoluja nopeasti vaurioittavan vaikutuksen kautta, ja että sen aiheuttamat sydänmuutokset ovat palautuvia viikkojen kuluessa lääkkeenkäytön lopetuksen jälkeen. Lisäksi havaitsimme, että angiopoietiini säätelee sorafenibin sydäntoksisuutta.

Tulosten perusteella fosfoinositidi 3-kinaasin ja rapamysiinin kohdeproteiinin kaksoiseston aiheuttama sydäntoksisuus tulee ottaa huomioon kehiteltäessä usean kinaasin toimintaan samanaikaisesti puuttuvia kinaasiestäjiä. Tulokset myös osoittavat, että angiopoietiinit säätelevät endoteelivasteita sorafenibihoidossa. Angiopoietiineilla on merkitystä sekä verisuonten kasvua heikentävänä tekijänä itse syöpäkasvaimen hoidossa, että syöpähoidon aiheuttaman haittavaikutusten vähentämisessä sydämessä.