Koaktivaattori PGC-1α maksan glukoositasapainon ja sytokromi P450 -entsyymien säätelijänä

Väitöstutkimuksessa tutkittiin maksan sokeri- eli glukoosiaineenvaihduntaan osallistuvan keskeisen proteiinin, PGC-1α:n (peroksisomiproliferaattori-aktivoituva reseptori γ:n koaktivaattori 1α) tehtäviä glukoositasapainon häiriötiloissa, kuten paastossa ja diabeteksessa. Lisäksi tunnistettiin uusia, PGC-1α-säädeltyjä, lääkeaineita ja elimistön sisäisiä yhdisteitä metaboloivia sytokromi P450 (CYP) –entsyymejä. Kokeet tehtiin pääasiassa jyrsijöistä eristetyissä tai ihmisluovuttajilta saaduissa maksasoluviljelmissä sekä elävissä eläimissä in vivo –kokein.

Väitöstutkimuksessa havaittiin uusia, PGC-1α:n säätelemiä maksan CYP-entsyymejä. Kaksi näistä, CYP2R1 ja CYP24A1 osallistuvat aktiivisen D-vitamiinin synteesiin ja hajottamiseen. On tiedetty jo jonkin aikaa, että esimerkiksi tyypin 1 ja 2 diabeetikoilla aktiivisen D-vitamiinin määrä veressä on vähäisempää kuin verrokeilla, mutta syy-seuraussuhde on ollut epäselvä. Väitöstutkimuksessa havaittiin, että PGC-1α:n yli-ilmentäminen virusvälitteisellä geeninsiirrolla hiiren maksasoluissa vähensi D-vitamiinin synteesiä edesauttavaa entsyymiä, CYP2R1:stä sekä lisäsi merkittävästi D-vitamiinia inaktivoivaa CYP24A1-entsyymiä. Lisäksi hiirissä ja rotissa tehdyissä paastokokeissa CYP2R1-entsyymin määrä oli merkittävästi alentunut ja samanlainen tulos havaittiin diabeetikkohiirillä.

Tulokset viittaavat siihen, että paastotila ja glukoositasapainon häiriöt voivat vähentää aktiivisen D-vitamiinin tuotantoa, ja PGC-1α:n aktivoituminen olisi ilmiön molekyylitason välittäjä, jota aiemmin ei ole kuvattu. On mahdollista, että diabeetikoiden matalat D-vitamiinitasot ovat seurausta glukoositasapainoon vaikuttavien tekijöiden vaihtelusta, esimerkiksi PGC-1α:n toimesta. Tällöin PGC-1α voisi olla kohdemolekyyli, jonka säätelyyn vaikuttamalla D-vitamiinin tasoja voitaisiin normalisoida.

Lisäksi väitöstutkimuksessa havaittiin, että PGC-1α:lla on rooli tyypin 2 diabetekseen käytetyn lääkeaineen, metformiinin vaikutusmekanismissa. Metformiini on turvallinen ja tehokas, pitkään käytössä ollut lääkeaine, jonka tarkan vaikutusmekanismin tunteminen on kuitenkin ollut vähäistä aina viime vuosiin asti. Väitöstutkimuksessa selvisi, että PGC-1α:lla on rooli, joka voi selittää lääkeaineen suotuisia vaikutuksia solun energiayksiköiden, mitokondrioiden toimintaan.

Väitöstutkimuksessa saatu tieto antaa uutta tietoa biologisesti aktiivisen D-vitamiinin määrään vaikuttavista tekijöistä. Tutkimus lisää myös ymmärrystä glukoositasapainon häiriöiden molekulaarisista mekanismeista, joiden tarkka tunteminen mahdollistaa esimerkiksi tyypin 2 diabeteksen täsmällisemmän lääkehoidon kehittämisen.