Kollageeni XIII:sta riippuvaisten myastenioiden tauti- ja hoitomekanismit
Väitöstilaisuuden tiedot
Väitöstilaisuuden päivämäärä ja aika
Väitöstilaisuuden paikka
Leena Palotie Auditorio 101A, Kontinkankaan kampus, Aapistie 5A
Väitöksen aihe
Kollageeni XIII:sta riippuvaisten myastenioiden tauti- ja hoitomekanismit
Väittelijä
Filosofian maisteri Aishwarya Prasannan
Tiedekunta ja yksikkö
Oulun yliopiston tutkijakoulu, Biokemian ja molekyylilääketieteen tiedekunta, ECM ja hypoksia
Oppiaine
Biokemia ja molekyylilääketiede
Vastaväittäjä
Professori Janna Saarela, Oslon yliopisto
Kustos
Professori Emerita Taina Pihlajaniemi, Oulun yliopisto
Kollageeni XIII:sta riippuvat myastheniat
Kollageeni XIII on hermo-lihasliitoksen (NMJ) postsynaptinen kalvoproteiini. Ihmisillä COL13A1-mutaatiot aiheuttavat synnynnäistä myasteenista oireyhtymää tyyppiä 19 (CMS19), joka johtaa lihasheikkouteen ja vakaviin hengitysvaikeuksiin syntymästä lähtien. Kollageeni XIII on välttämätön NMJ:n morfologialle, kypsymiselle ja toiminnalle, mutta sen rooli hermo-lihasliitoksen kehityksessä on edelleen epäselvä. Ilman kollageeni XIII:a motoriset aksonit alkoivat paikallisesti kasvaa asetyylikoliinireseptorien (AChR) klustereiden ulkopuolelle, mikä viittaa heikentyneeseen motoristen synapsien muodostumiseen. NMJ-defektit vaikuttavat hitaasta nopeaan nykimissiirtymään aikuisuuteen mennessä, ja RNA-sekvensointi suoritettiin hitaasti nykivälle pohjalihakselle vaurioituneiden reittien tunnistamiseksi.
Eri tavoin ilmentyvien geenien (DEG) transkriptitasot villityypin ja kollageeni XIII -poistogeenisillä hiirillä vahvistettiin RT-qPCR:llä ja vertaamalla niitä denervaatiotietoihin. Mdga1, joka koodaa MAM-domeenia sisältävää glykosyylifosfatidyyli-inositoli-ankkuriproteiinia 1, joka osallistuu aksonien ohjaukseen, osoitti lisääntynyttä ilmentymistä poistogeenisillä hiirillä. In vitro -määritykset vahvistivat kollageeni XIII:n ja MDGA1:n sitoutumisen, kun taas värjäys osoitti MDGA1:n väärän sijainnin poistogeenisillä hiirillä. Tutkimukset osoittavat, että kollageeni XIII toimii motorisen aksonin kasvun pysäytyssignaalina transsynaptisen adheesion tai AChR-klusterin organisaation kautta, mikä edistää lihasten eheyttä NMJ:n kautta.
CMS19 on vaikea alkuvuosina, minkä jälkeen NMJ-puutokset vakiintuvat ilman etenemistä. Asetyylikoliiniesteraasin (AChE) estohoito ei ole aina tehokasta, kun taas salbutamoli hyödyttää potilaita. Salbutamolin vaikutuksia tutkittiin myasteenisilla kollageeni XIII:n poistogeenisillä hiirillä, joille annettiin päivittäisiä injektioita 5 viikon iästä alkaen neljän ja seitsemän viikon ajan. Hoidon hyödyt varmistettiin lihasvoiman, NMJ:n morfologian ja geenien ilmentymisen avulla, mikä paljasti terapeuttisen potentiaalin CMS19:ssä ja kollageeni XIII:sta riippuvaisessa myasthenia graviksessa.
Eri tavoin ilmentyvien geenien (DEG) transkriptitasot villityypin ja kollageeni XIII -poistogeenisillä hiirillä vahvistettiin RT-qPCR:llä ja vertaamalla niitä denervaatiotietoihin. Mdga1, joka koodaa MAM-domeenia sisältävää glykosyylifosfatidyyli-inositoli-ankkuriproteiinia 1, joka osallistuu aksonien ohjaukseen, osoitti lisääntynyttä ilmentymistä poistogeenisillä hiirillä. In vitro -määritykset vahvistivat kollageeni XIII:n ja MDGA1:n sitoutumisen, kun taas värjäys osoitti MDGA1:n väärän sijainnin poistogeenisillä hiirillä. Tutkimukset osoittavat, että kollageeni XIII toimii motorisen aksonin kasvun pysäytyssignaalina transsynaptisen adheesion tai AChR-klusterin organisaation kautta, mikä edistää lihasten eheyttä NMJ:n kautta.
CMS19 on vaikea alkuvuosina, minkä jälkeen NMJ-puutokset vakiintuvat ilman etenemistä. Asetyylikoliiniesteraasin (AChE) estohoito ei ole aina tehokasta, kun taas salbutamoli hyödyttää potilaita. Salbutamolin vaikutuksia tutkittiin myasteenisilla kollageeni XIII:n poistogeenisillä hiirillä, joille annettiin päivittäisiä injektioita 5 viikon iästä alkaen neljän ja seitsemän viikon ajan. Hoidon hyödyt varmistettiin lihasvoiman, NMJ:n morfologian ja geenien ilmentymisen avulla, mikä paljasti terapeuttisen potentiaalin CMS19:ssä ja kollageeni XIII:sta riippuvaisessa myasthenia graviksessa.
Luotu 10.4.2026 | Muokattu 13.4.2026