MatrigenDB:n rakentaminen - uusi tietokanta MHC-I-välitteisiä matrisomi-neoantigeenejä syövässä

Solunulkoinen matriisi (ECM) - yhdessä entsyymien, kasvutekijöiden ja apuproteiinien kanssa, joihin se liittyy (~1000 geeniä) - tunnetaan nimellä matrisomi1,2. ECM:n säätelyn häiriöt ovat erittäin tärkeitä kasvaimen etenemiselle ja vaikuttavat kasvainsoluihin sekä stroomasoluihin kasvaimen mikroympäristössä (TME). Matrisomin rooli syövässä on tunnettu jo pitkään. Itse asiassa kaikkia syövän kasvua edistäviä "syövän tunnusmerkkejä"3,4 luultavasti moduloidaan ECM:n syövän yhteydessä olevien biokemiallisten ja biomekaanisten signaalien avulla5,6. Vaikka yhä useammat todisteet viittaavat muiden hoitojen lisäksi samanaikaisesti syövän matriisiin kohdentuvien hoitojen terapeuttiseen hyödyllisyyteen, kun otetaan huomioon, että solu-matriisi-vuorovaikutukset ovat keskeisiä kaikkien biologisten järjestelmien muokkaamisessa7, tiedetään paljon vähemmän siitä, miten soluväliaineen mutaatiot ovat vuorovaikutuksessa erilaisten immuunijärjestelmän välittämien mekanismien kanssa kasvaimen lisääntymisen ja kasvun aikana. Tutkimuksemme keskiössä on hypoteesi, jonka mukaan adaptiivinen immuunivaste voidaan laukaista Major-Histocompatibility-I (MHC-I) -välitteisillä matrisomi-neoantigeeneillä. Nämä pienet immunogeeniset peptidit ovat peräisin matrisomigeenien mutaatioista, jotka kertyvät kasvaimen synnyn aikana ja kykenevät käynnistämään sytotoksisen T-lymfosyyttivasteen (CTL) auttaakseen tuhoamaan haitallisia soluja.

Loimme ainutlaatuisen bioinformatiikan työnkulun, joka hyödyntää The Cancer Genome Atlas (TCGA) -aineiston koko eksomin pansyöpää kattavia mutaatioita ja käyttää niitä kaikkien mahdollisten MHC-I-välitteisten neoantigeenien tunnistamiseksi, erityisesti matrisomi-neoantigeeneihin keskittyen. Tuloksena syntynyt manuaalisesti kuratoitu, märkälaboratorioon soveltuva resurssi – MatriGenDB – on ensimmäinen laatuaan oleva kompendi soluväliaineen yhteisölle. Työmme viittaa lähes 142 278:aan oletettua matrisomi-neoantigeenia, jotka ovat mahdollisesti immunogeenisiä. Näistä 77 on löydetty julkaistuista artikkeleista, mikä viittaa vankkaan ja yleisesti sovellettavissa olevaan työkaluun.