Mekaaninen venytys ja peptidikasvutekijät sydänlihassolujen liikakasvun säätelijänä. ANP ja BNP malligeeneinä

Väitöstilaisuuden tiedot

Väitöstilaisuuden päivämäärä ja aika

Väitöstilaisuuden paikka

Lääketieteellisen tiedekunnan luentosali F202 (Aapistie 5 B)

Väitöksen aihe

Mekaaninen venytys ja peptidikasvutekijät sydänlihassolujen liikakasvun säätelijänä. ANP ja BNP malligeeneinä

Väittelijä

Lääketieteen lisensiaatti Heikki Tokola

Tiedekunta ja yksikkö

Oulun yliopiston tutkijakoulu, Lääketieteellinen tiedekunta, biolääketieteen tutkimusyksikkö/farmakologia ja toksikologia

Oppiaine

Farmakologia ja toksikologia sekä patologia

Vastaväittäjä

Professori Markku Heikinheimo, Helsingin yliopisto

Kustos

Professori Heikki Ruskoaho, Oulun yliopisto

Lisää tapahtuma kalenteriin

Kasvutekijät ja mekaaninen kuormitus säätelevät sydänlihassolujen kasvua

Sydämen pitkäaikainen, patologinen kuormittuminen esimerkiksi hoitamattoman verenpainetaudin takia johtaa sydänlihaksen liikakasvuun eli hypertrofiaan. Päinvastoin kuin liikuntaharjoitteluun liittyvä sydänlihaksen kasvu, sairaustiloihin liittyvä liikakasvu johtaa patologisiin muutoksiin sydämen rakenteessa ja altistaa sydämen vajaatoiminnan kehittymiselle sekä äkkikuolemalle. Sydämen ylikuormituksen kasvua edistävä vaikutus on lukuisten mekaanisten, hermostollisten ja hormonaalisten tekijöiden summa, jossa kunkin yksittäisen tekijän osuus ja niiden solutason mekanismit tunnetaan vielä puutteellisesti.

Väitöskirjatyössä tutkittiin mekaanisen venytyksen ja paikallisesti tuotettujen kasvutekijöiden osuutta sydämen liikakasvun synnyssä. Malligeeneinä käytettiin sydämen eteispeptidiä (ANP) ja B-tyypin natriureettista peptidiä (BNP).

Mekaanisen venytyksen välitöntä vaikutusta tutkittiin vastasyntyneen rotan sydänsoluviljelymalleissa. Sydänlihassolujen mekaaninen venytys lisäsi ANP:n ja BNP:n geenien ilmentymistä ja eritystä, sekä aiheutti hypertrofialle ominaisia muutoksia solujen morfologiassa. BNP:n geenisäätelymekanismeja tutkittiin mittaamalla geenisäätelyyn osallistuvien proteiinien eli transkriptiotekijöiden aktiivisuutta sekä geeninsiirtokokeilla hyödyntäen muunneltuja BNP:n geenisäätelyalueita. Venytys lisäsi transkriptiotekijä GATA-4:n sitoutumisaktiivisuutta samaan tapaan kuin verenpaineen kohottaminen koe-eläimillä. Tietyt BNP:n säätelyalueen GATA-sitoutumispaikat yhdessä transkriptiotekijä Nkx-2.5:ttä sitovan elementin kanssa osoittautuivat tärkeiksi venytysvasteen kannalta. GATA-4-proteiinitasojen vähentäminen esti venytyksen aiheuttamaa kasvuvastetta. Syklinen mekaaninen venytys soluviljelykokeissa, samoin kuin verenkierron ylikuormitus koe-eläimillä, lisäsi peptidikasvutekijä bone morphogenetic protein-2:n (BMP-2) geenin ilmentymistä. BMP-2:n suorat vaikutukset puolestaan muistuttivat läheisesti mekaanisen venytyksen vaikutusta ja BMP-estäjä noggin vähensi venytyksen vaikutusta. Työssä osoitettiin myös, että fibroblastikasvutekijä 1 lisäsi ANP:n synteesiä ja eritystä solunsisäiseen viestintään osallistuvan proteiinikinaasi C:n välityksellä.

Tulokset osoittavat, että mekaaninen venytys itsessään riittää aktivoimaan sydänlihaksen kasvuun liittyvää geeniohjelmaa, mikä korostaa verenpaineen normalisoinnin tarvetta verenpainetautia sairastavilla potilailla. Mekaanisen venytyksen aiheuttaman kasvuvasteen välittäjänä toimivat tulosten mukaan paikallisesti tuotettu BMP-2, sekä transkriptiotekijä GATA-4 yhdessä Nkx-2.5-elementtiin sitoutuvan tekijän kanssa.

Työssä saatua tietoa voidaan hyödyntää pyrittäessä kehittämään uusia hoitomuotoja niille potilaille, joiden sydämen kuormitustilaa ei saada normalisoitua nykyisin käytettävissä olevilla hoitokeinoilla.
Viimeksi päivitetty: 17.11.2015