α-Metyyliasyyli-koentsyymi-A-rasemaasin merkitys rasva-aineenvaihdunnassa

Ihminen saa metyylihaarautuvia rasva-aineita ravinnossa, jossa niitä on mm. lihassa ja maitotaloustuotteissa. Elimistön kolesteroli on myös tärkeä metyylihaarautuva rasva-aine. Metyyliasyyli-koentsyymi-A-rasemaasi (Amacr)-entsyymiä tarvitaan edellä mainittujen yhdisteiden muuntamiseen siten, että niiden kertyminen elimistöön estyy. Muokkaamisen seurauksena metyylihaarautuvat rasva-aineet hapettuvat hiilidioksidiksi ja kolesterolista tulee sappihappoja. Ihmisellä tunnetaan Amacr-entsyymin puutoksesta johtuva perinnöllinen sairaus, jonka kliinisenä ilmentymänä lapsille kehittyy maksasairaus ja aikuisille tulee neurologisia oireita. Tuntemattomasta syystä Amacr-entsyymin määrä on lisääntynyt eturauhassyövissä.

Väitöskirjatyössä tuotettiin kaksoispoistogeeninen hiiri, jonka Amacr-entsyymi ja peroksisomaalinen monitoiminnallinen entsyymi tyyppi 1 (MFE-1) eivät toimineet. Tämä hiiri osoitti, että peroksisomeissa on kaksi vaihtoehtoista reittiä sappihappojen tuottamiseen. Toinen reitti voi edetä MFE-1:n kautta Amacr-entsyymistä riippumatta, ja toinen reitti tarvitsee Amacr-entsyymin. Amacr-poistogeenisillä hiirillä 27:ää hiiltä sisältävien sappihapposynteesin välituotteiden pitoisuus oli huomattavan korkea ja kypsien 24:ää hiiltä sisältävien sappihappojen pitoisuus oli alentunut. Tämän seurauksena alentunut palautesäätely johti kiihtyneeseen kolesterolisynteesiin. Väitöstutkimuksen yllättävä tulos oli, että Amacr-poistogeenisten hiirten elinikä ei lyhene, vaikka niin tapahtuu Amacr-puutoksesta kärsivien ihmisten kohdalla. Metyylihaarautuvien rasva-aineiden lisääminen eläinten ravintoon johti Amacr-poistogeenisten hiirten kuolemaan. Tärkein kuolemaan johtava syy oli maksan toiminnanvajaus.

Väitöstyö osoitti, että Amacr-entsyymin elintärkeä tehtävä on ravinnon mukana elimistöön joutuvien metyylihaarautuvien rasva-aineiden eliminaatio ja osallistuminen sappihappojen tuottamiseen on toissijainen toiminta. Amacr-poistogeeninen hiiri on hyvä esimerkki siitä, kuinka nisäkäs pystyy mukauttamaan kolesteroli- ja sappihappoaineenvaihduntaansa vastaamaan muuttunutta tilannetta. Väitöskirjatyön tulokset vahvistavat sen, että Amacr-entsyymin puutteesta kärsivien potilaiden ruokavaliosta tulee eliminoida metyylihaarautuvat rasva-aineet.