O-glykosylaatio ja N-terminaalinen pilkkoutuminen beeta1-adrenergisen reseptorin prosessoinnissa ja toiminnassa

Sydän- ja verisuonitaudit ovat yksi yleisimpiä kuolinsyitä Suomessa ja maailmalla. Sydänsoluissa esiintyvä beeta1-adrenerginen reseptori on tärkeä sydämen sympaattisen aktivaation säätelijä. Beeta1-reseptorin signalointi on häiriintynyt useissa sydänsairauksissa, kuten sepelvaltimotaudissa ja sydämen vajaatoiminnassa, joita hoidetaan kyseisten reseptorien toimintaa estävillä beetasalpaajilla.

Beeta1-reseptoria muokataan synteesin jälkeen lisäämällä sen solunulkoiseen amino(N)-terminaaliseen osaan sokeriosia ja pilkkomalla sitä proteolyyttisesti. Tässä väitöskirjatyössä selvitettiin, miten reseptorin sokerointi ja pilkkoutuminen vaikuttavat sen toimintaan ja säätelyyn. Työssä käytettiin biokemiallisia menetelmiä, nisäkässolumalleja ja rottamallia.

Tutkimuksessa osoitettiin, että beeta1-reseptorin sokeroinnista vastaa GalNAc-transferaasi 2–entsyymi. Reseptorin puutteellisen sokeroinnin havaittiin johtavan lisääntyneeseen pilkkoutumiseen, joka puolestaan vähensi reseptorivälitteistä signalointia. Lisäksi havaittiin, että ihmisellä esiintyvät beeta1-reseptorin yhden emäksen polymorfiat Ser49Gly, Ala29Thr ja Arg31Gln säätelevät reseptorin toimintaa ja määrää solun pinnalla. Thr29-variantti lisää ja Gly49-variantti poistaa reseptorin sokerointikohdan, kun taas Gln31-variantti poistaa reseptorin pilkkoutumiskohdan kokonaan.

GalNAc-transferaasi 2 poistogeenisillä rotilla havaittiin, että kroonisen sympaattisen stimulaation aiheuttama sydämen supistumiskyvyn lisääntyminen, haitallinen sydänsolujen suureneminen ja fibroottinen uudelleenmuovautuminen oli vähäisempää. Tämä osoittaa, että puutteellinen beeta1-reseptorin sokerointi ja heikentynyt reseptorivälitteinen signalointi suojaavat sydäntä patologiselta uudelleenmuovautumiselta kroonisen sympaattisen rasituksen aikana.

Tämä väitöskirjatutkimus tuo uutta tietoa beeta1-adrenergisen reseptorin solutason säätelymekanismeista, erityisesti sokeroinnin merkityksestä reseptorin toiminnan säätelyssä. Näiden mekanismien parempi ymmärtäminen edistää uusien ja tehokkaampien lääkehoitojen kehittämistä.