Perinnölliseen rintasyöpään liittyvien geenivirheiden mallintaminen: PALB2- ja MCPH1-mutaatioiden rooli rintaepiteelisolujen muuttumisessa pahanlaatuisiksi

Väitöstutkimuksen tavoitteena oli selvittää, kuinka PALB2- ja MCPH1-geenivirheet muuttavat normaalien rintaepiteelisolujen toimintaa ja edesauttavat rintasyövän alkuvaiheen kehitystä. Tutkimusta varten muokattiin hyvänlaatuisten MCF10A-solujen PALB2- tai MCPH1-geeni muistuttamaan syövälle altistavaa muotoa. Tulokset osoittivat, että PALB2- ja MCPH1-proteiinien heikentynyt toiminta vaikuttaa aikaisemmin tiedettyä laajemmin rintaepiteelisolujen muiden geenien luentaan ja niiden kasvutapaan.

Rintasyöpä on naisten yleisin syöpä, ja jopa 10 % tapauksista johtuu perinnöllisistä virheistä syöpäalttiusgeeneissä. PALB2 on merkittävä korkean riskin alttiusgeeni, ja sen heterotsygoottisia mutaatioita kantavilla naisilla on yli seitsemänkertainen rintasyöpäriski koko väestöön verrattuna. MCPH1 on keskisuuren riskin alttiusgeeni, jonka proteiinituote on usein vähentynyt satunnaisissakin rintasyövissä. PALB2- ja MCPH1-proteiineja tarvitaan solujen DNA-vauriokorjauksessa ja solujen jakautumisen säätelyssä, ja siten niiden puutteellinen toiminta altistaa syövälle.

PALB2- ja MCPH1-mutanttisolujen transkriptomin sekvensointi sekä toiminnallisten analyysien tulokset osoittivat, että mutatoituneissa soluissa toistuivat tyypilliset toimintahäiriöt, kuten DNA-korjaus- ja solunjakautumisvirheet tai pitkittynyt kromosomien kondensoituminen. Mutanttisoluissa esiintyi myös muita syöpäsolujen ominaispiirteitä, mikä viittasi PALB2:n ja MCPH1:n merkittävään ja aiemmin tunnettua mittavampaan rooliin solujen toiminnallisen tasapainon ylläpitämisessä. Mutanttisolujen liikkumiskyky oli tehostunut ja kolmiulotteinen kasvutapa muuttunut. Erityisesti PALB2-mutanttisolut muodostivat syöpäsolujen tavoin epäsäännöllisiä, monikerroksisia ja ulokkeisia rakkularakenteita, jotka kasaantuivat yhteen. Muutokset PALB2-mutanttisoluissa johtuivat osittain niiden vahvistuneesta TGFβ-kasvutekijäsignaloinnista ja sen kohdegeenin KRT14:n ylituotosta. Lisäksi PALB2-mutanttisolut tuottivat verrokkisoluja enemmän solujen vuorovaikutukseen osallistuvia JAM3- ja PARVB-geenien tuotteita, mikä edelleen vahvisti solujen pahanlaatuisia piirteitä. Runsas PARVB lisäsi myös solujen makropinosytoosia, joka antaa syöpäsoluille kasvuedun. Kaikkiaan tutkimuksen tulokset siis havainnollistivat uusia tapoja, joilla PALB2- tai MCPH1-mutaatiot voivat altistaa kantajansa syövälle.