Proteiinifosfataasi modulaattori CIP2A ja ei-kanoninen Wnt11-signalointiproteiini sydämen uudelleenmuovautumisessa ja sydämen vajaatoiminnan kehittymisessä

Sydän- ja verisuonitaudit ovat yleisin aikuisten kuolinsyy länsimaissa. Sydänsairaudet sekä sydäntoksisten lääkkeiden, kuten syöpälääkkeiden käyttö johtavat vaurioihin sydämessä ja lopulta jopa sydämen vajaatoimintaan. Nykylääketieteestä huolimatta noin puolet sydämen vajaatoimintaan sairastuneista menehtyy viiden vuoden kuluessa diagnoosista. Vajaatoiminnan kehittymistä ei yleensä voida pysäyttää nykyisillä lääkehoidoilla eikä taudin aiheuttamia sydänvaurioita voida parantaa. Tässä väitöskirjassa tutkittiin kahta sydämen uudelleenmuovautumiseen sekä vajaatoimintaan mahdollisesti liittyvää geeniä: Wnt11 ja Cip2a.

Ei-kanoninen Wnt11-signalointiproteiini on oleellinen alkion sydämenkehityksessä, mutta sen toiminta sydämessä syntymän jälkeen ja sydänsairauksissa on suurelta osin tuntematon. Tarkastellessa sydänlihassolujen uusiutumista vastasyntyneissä ja nuorissa hiirissä havaittiin, että Wnt11:n puutos lisää hieman sydänlihassolujen kasvua. Tutkittaessa Wnt11-geenin roolia sydänsairaudessa, aikuisille hiirille aiheutettiin paineylikuormitus sydämeen. Wnt11:n puutoksen ei havaittu vaikuttavan sydämen uudelleenmuovautumiseen, sydänlihaksen paksuuntumiseen (patologinen hypertrofia) tai sidekudosmuodostukseen (fibroosi). Sydänlihassolukokeissa kuitenkin havaittiin, että ei-kanonisten Wnt-proteiinien yhteisvaikutus saattaa olla tarpeen kasvua estävän vaikutuksen saavuttamiseksi sydämen kuormituksessa.

Proteiinifosfataasi modulaattori CIP2A:ta on tutkittu laajasti syöpähoitojen kohdeproteiinina, mutta sen vaikutuksia sydämessä ei tunneta. Cip2a-geenin osalta hiljennetyissä sydänlihassoluissa CIP2A:n puute heikensi sydänsolujen stressivastetta. Cip2a-hiljennetyillä hiirillä sydämen paineylikuormitus osoitti CIP2A:n puutteen hillitsevän sydänlihaksen patologista paksuuntumista ja uudelleenmuovautumista. Lisäksi CIP2A:n puutos suojasi sydäntä supistumiskyvyn heikkenemiseltä, vasemman kammion laajentumiselta ja vajaatoiminnan kehittymiseltä.

Tämän väitöskirjan tulokset osoittavat, että Wnt11-geenin hiljentäminen ei ole ainoa tekijä, joka vaikuttaa sydämen uudelleenmuovautumiseen, vaan se toimii yhdessä toisen Wnt-signalointiproteiinin, kuten Wnt5a:n kanssa, sydänlihaksen patologisen kasvun estossa. CIP2A:n puutoksen ei todettu aiheuttavan vaurioita sydämeen, vaan se näyttäisi vähentävän patologista uudelleenmuovautumista. Näiden löydösten perusteella CIP2A on mahdollinen lääkekohde myös sydänsairauksien, kuten sydämen vajaatoiminnan, hoidossa.