T lymfosyyteillä on tärkeä tehtävä tulehduksessa

Th17 ja Treg ovat T-auttajasolujen alaryhmiä, jotka voivat estää tai edesauttaa tulehduksen esiintymistä, ja ne säätelevät toisiaan luoden tasapainon immuunijärjestelmään. STAT3 on tärkeä transkriptiotekijä Th17-solujen kehitykselle ja sytokiinituotannolle. STAT3 mutaatiot, joiden seurauksena ei synny toimivaa proteiinia, voivat heikentää Th17-solujen toimintaa ja aiheuttaa vakavia immunologisia komplikaatioita. PSMB5-nimisen proteosomin alayksikön määrän on todettu eroavan hiiren Th17- ja Treg-soluissa, mikä viittaisi siihen että PSMB5 säätelee näitä T soluja. Häiriö proteasomin toiminnassa voi johtaa merkittäviin proteiinimuutoksiin, jotka vaikuttavat immuunivasteeseen muuttamalla Th17/Treg-solujen tasapainoa. T-solut toimivat myös tartuntataudeissa, kuten COVID-19 taudissa, jonka aiheuttaja on SARS-CoV-2 virus. COVID-19 taudin eteneminen ja vakavuus määräytyvät useiden tekijöiden, kuten rinnakkaissairauksien, perusteella. Huolimatta taudinkuvan eroavaisuuksista COVID-19 potilaiden välillä, on mahdollista, että taustalla olevat immuunivasteet voitaisiin määrittää käyttäen avain-proteiineja. Tutkimme uuden STAT3-mutaation vaikutusta, joka löydettiin toistuvaa keuhkoaspergilloosia sairastavalta potilaalta sekä hänen oireettomilta perheenjäseniltään. Potilaan ja perheenjäsenten transkriptomiikka analysoitiin ja verrattiin kontrolleihin. Infektio liittyi Th17- ja Th1-vasteen heikkenemiseen ja Treg-markkerien nousuun, mikä heikensi immuunijärjestelmän puolustuskykyä. Muutoksia Th17- ja Treg-soluissa havaittiin myös yhdessä oireettomista henkilöistä jolla oli tämä sama mutaatio. PSMB5:n esto johti Th17-solujen lisääntymiseen ja Treg-markkerien alenemiseen. Lisäksi glykolyysi väheni Th17-soluissa ja mTORC2 nousi Treg-soluissa. Tämä viittaa siihen, että Th17-solujen immunosupressiivisuus muuttui ja että Treg-solujen FOXP3 stabiliteetti ja supressoiva toiminta heikentyivät. Tutkimme COVID-19-potilaiden plasmassa esiintyviä muutoksia proteomics-menetelmillä. Liukoisen CD4:n määrän havaittiin lisääntyneen COVID-19-potilaissa verrattuna potilaisiin, joilla oli muita sairauksia, mutta ei COVID-19 tautia. IL17-signaloinnin todettiin vähentyneen COVID-19-potilaissa verrattuna kontrolleihin joilla ei ollut mitään sairauksia. Tässä projektissa saatiin siis selville Th17/Treg-solujen tasapainoon vaikuttavat keskeiset mekanismit.

Asiasanat: COVID-19, immunologia, proteasomi, PSMB5, SARS-CoV-2, STAT3, regulatoorinen T solu, T17 auttajasolu, T lymfosyytti