Tutkimuksia ohutsuolen neuroendokriinisten kasvainten mikroympäristöstä ja immunologiasta

Ohutsuolen neuroendokriiniset kasvaimet (OS-NET) ovat harvinaisia, mutta niiden ilmaantuvuus on lisääntynyt viimeisten vuosikymmenten aikana. OS-NETit kasvavat tavallisesti hitaasti ja ovat suhteellisen hyväennusteisia, mutta ne voivat levitä paikallisesti tai lähettää etäpesäkkeitä. Kasvupaikkansa takia OS-NETit voivat olla pitkään vähäoireisia ja monesti ne todetaan levinneessä vaiheessa. Levinneiden ja kirurgisiin toimenpiteisiin soveltumattomien tapausten hoitoon tarvitaan uusia vaihtoehtoja. Kohdennettujen kasvaimeen vaikuttavien lääkitysten kehitys vaatii OS-NETien kasvainbiologisen ymmärryksen lisäämistä.

Tulehduksella ja kasvaimen mikroympäristön tekijöillä, kuten happamuudella, on osoitettu ennustevaikutusta useissa kasvaimissa. Voimakas hankitun immuunivasteen T-imusoluvaltainen tulehdus yhdistyy tyypillisesti suotuisaan ennusteeseen. Luontaisen immuniteetin Tollin kaltaiset reseptorit (TLR) tunnistavat elimistölle vieraita, evolutiivisesti säilyneitä taudinaiheuttajien osia ja käynnistävät tulehdusreaktion. TLR:ien ilmentymisellä on havaittu kasvaintyypistä, aktivoituvasta reseptorista ja signaloinnista riippuen joko negatiivista, neutraalia tai positiivista ennustevaikutusta. Happaman mikroympäristön on osoitettu tekevän kasvaimista invasiivisempiä ja vastustuskykyisempiä hoidoille. Monokarboksylaattitransportterit (MCT) osallistuvat happamuuden säätelyyn.

Tämän väitöskirjatyön aineisto koostui Oulun yliopistollisessa sairaalassa vuosina 2000–2018 ja Keski-Suomen Keskussairaalassa vuosina 2000–2017 kirurgisesti hoidetuista OS-NET-potilaista. Immunohistokemiallisesti värjättyjä kudosleikkeitä primaarikasvaimista ja imusolmukemetastaaseista tarkasteltiin mikroskoopilla. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää hankitun immuunivasteen T-imusolujen ilmentymistä ja tulehduksen voimakkuutta hyödyntämällä CD3-, CD4-, CD8- ja FOXP3-merkkiaineita. Toisena tavoitteena oli arvioida luontaisen immuniteetin TLR:ien 1–9 ilmentymistä. Kolmanneksi haluttiin selvittää happamuuden säätelyyn osallistuvien MCT:ien 1 ja 4 ilmentymistä. Tavoite oli myös selvittää näiden tekijöiden vaikutus ennusteeseen ja kliinispatologisiin muuttujiin ja tunnistaa mahdollisia kohteita uusien kasvainlääkitysten tutkimiseksi ja kehittämiseksi OS-NET potilaiden hoitoon.

Väitöskirjatyön tulokset raportoitiin kolmessa osajulkaisussa. Tulokset osoittivat suuressa osassa OS-NETeja esiintyvän mitattavaa hankitun immuunivasteen tulehdusta, mutta tulehduksella ei ollut vaikutusta ennusteeseen. MCT:t 1 ja 4 ilmentyivät OS-NETeissa ja primaarikasvaimen voimakas MCT4-ilmentyminen johti hyvään ennusteeseen. TLR:it 1–2 ja 4–9 ilmentyivät OS-NETeissa ja korkea TLR7-ilmentyminen imusolmuke-etäpesäkkeissä johti huonoon ennusteeseen. Tulosten perusteella MCT4 ja TLR7 ovat mielenkiintoisia lisätutkimuksen kohteita OS-NETien mahdollisia uusia lääkehoitoja ajatellen.