Ubikitiinispesifisen proteaasi 10:n (USP10) rooli hypoksian ja EGF-vasteen modulaattorina paksusuolen syövässä

Väitöstilaisuuden tiedot

Väitöstilaisuuden päivämäärä ja aika

Väitöstilaisuuden paikka

F101 sali, Aapistie 7

Väitöksen aihe

Ubikitiinispesifisen proteaasi 10:n (USP10) rooli hypoksian ja EGF-vasteen modulaattorina paksusuolen syövässä

Väittelijä

Filosofian Maisteri Kateryna Kubaichuk

Tiedekunta ja yksikkö

Oulun yliopiston tutkijakoulu, Biokemian ja molekyylilääketieteen tiedekunta, Soluväliaine ja hypoksia-tutkimusyksikkö

Oppiaine

Biokemia ja molekyylilääketiede

Vastaväittäjä

Professori Carsten Scholz, University Medicine Greifswald, Institute of Physiology, Saksa

Kustos

Professori Thomas Kietzmann, Oulun yliopisto

Vieraile väitöstilaisuudessa

Lisää tapahtuma kalenteriin

Ubikitiinispesifisen proteaasi 10:n (USP10) rooli hypoksian ja EGF-vasteen modulaattorina paksusuolen syövässä

Paksusuolisyöpä on kolmanneksi yleisin pahanlaatuinen sairaus ihmisillä, ja se on yksi yleisimmistä syöpäkuolemien syistä maailmanlaajuisesti. Syöpäsolujen proteiinihomeostaasi on häiriintynyt, mikä vaikuttaa useiden signaalireittien, kuten epidermisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) ja hypoksiavasteen, toimintaan. Ubikitiini-ligaasin käynnistämän proteasomaalisen hajoamisen ja sen estämisen deubikitinaasien (DUB) toimesta oletetaan vaikuttavan edellä mainittuihin häiriöihin.
Paksusuolen syövän hoitoon kuuluu yleensä leikkaus, sädehoito, kemo- ja immuunihoito sekä kohdennettu hoito EGFR-tyrosiinikinaasin estäjillä tai vasta-aineilla. On kuitenkin käynyt ilmeiseksi, että suuri osa paksusuolen syöpäpotilaista kehittää resistenssin EGFR-vastaista hoitoa vastaan.
EGFR:n signaalikaskadin tiedetään olevan riippuvainen useista modifikaatioista, kuten fosforylaatiosta ja ubikvitylaatiosta, sekä vaikuttavan hypoksiavasteeseen. Vaikka EGFR:n toiminta fosforylaation kautta on hyvin tunnettu, sen ubikitinoivien ja deubikitinoivien entsyymien osallistumisesta ja niiden vaikutuksesta hypoksiaan ei tiedetä paljon.
DUB-ubikitiinispesifisen proteaasi 10:n (USP10) on ehdotettu olevan tärkeä toimija paksusuolen syöpäsolujen elinkelpoisuuden hallinnassa, ja se on siten mielenkiintoinen toimija, joka voi muuttaa EGFR:n signalointia ja hypoksiaa.
Tässä tutkimuksessa selvitimme USP10:n roolia paksusuolen syövässä käyttämällä erilaisia solumalleja, joissa USP10 on poistettu, ja ksenotransplantaatioita nude-hiirillä. Tämä tutkimus osoitti, että USP10:n menetys paksusuolen syöpäsoluissa edistää proliferaatiota, migraatiota ja pesäkkeiden muodostumista ja vähentää adheesiota. Tähän liittyy HIF-1α-tasojen nousu ja solujen muuttunut energiafenotyyppi. USP10:n puuttumiseen liittyi lisäksi heikentynyt herkkyys EGFR-tyrosiinikinaasia estävälle gefitinibi-lääkkeelle sekä ERK1/2 MAP-kinaasien ja AKT1/PKB:n aktivoitumisen väheneminen, kun soluja stimuloitiin EGF:llä. Mielenkiintoista oli, että nämä ilmiöt vaikuttivat osittain kahden proteiinin, sortiliinin ja INPP4B:n, välityksellä. Lisäksi in vivo -ksenograft-siirtokokeet USP10-puutteellisilla soluilla nude-hiirissä vahvistivat USP10:n tärkeän roolin yhdessä sortiliinin ja INPP4B:n kanssa karsinogeneesin aikana.
Kaiken kaikkiaan nämä havainnot viittaavat siihen, että USP10 pystyy osallistumaan paksusuolen karsinogeneesiin moduloimalla hypoksia-vastetta ja EGFR-signalointireittiä, ja se voi olla terapeuttinen kohde.
Viimeksi päivitetty: 8.12.2022