Vierasaineita aistivan tumareseptori PXR:n merkitys lipidi-, kolesteroli- ja luuaineenvaihdunnassa

Väitöstilaisuuden tiedot

Väitöstilaisuuden päivämäärä ja aika

Väitöstilaisuuden paikka

Lääketieteellisen tiedekunnan auditorio F202 (Aapistie 5 B)

Väitöksen aihe

Vierasaineita aistivan tumareseptori PXR:n merkitys lipidi-, kolesteroli- ja luuaineenvaihdunnassa

Väittelijä

Filosofian maisteri Heba Nabil Abdelfattah

Tiedekunta ja yksikkö

Oulun yliopiston tutkijakoulu, Lääketieteellinen tiedekunta, Biolääketieteen tutkimusyksikkö (Farmakologia ja Toksikologia)

Oppiaine

Farmakologia ja toksikologia

Vastaväittäjä

Professori Oliver Burk, Dr. Margarete Fischer-Bosch Institut für Klinische Pharmakologie (IKP) Stuttgart, Saksa

Kustos

Professori Jukka Hakkola, Biolääketieteen tutkimusyksikkö Lääketieteellinen tiedekunta Oulun yliopisto

Lisää tapahtuma kalenteriin

Vierasaineita aistivan tumareseptori PXR:n merkitys lipidi-, kolesteroli- ja luuaineenvaihdunnassa

Pregnaani X-reseptori (PXR) on ksenobiooteja aistiva tumareseptori, ja se on keskeinen lääke- ja vierasainemetabolian säätelijä. Tämän lisäksi PXR säätelee maksan glukoosi-, lipidi-, kolestero- li-, ja sappihappometaboliaa ja tulehdusta. Näiden säätelytoimintojen mekanismit ja seuraukset ymmärretään kuitenkin edelleen puutteellisesti.
Tutkimuksessani selvitin PXR välitteisen säätelyn merkitystä lipidiaineenvaihdunnalle ja luun homeostaasille. Tarkemmin ottaen tutkin kahden erilaisen PXR-aktivaattorin, atorvastatii- nin ja pregnenoloni-16α-karbonitriilin (PCN) vaikutuksia maksan transkriptomiin, PXR:n ja oksisterolien osallisuutta käänteiseen kolesterolin kuljetukseen, sekä PXR:n toimintaa ihmisen osteoblastisoluissa.
Tämä tutkimus osoitti, että atorvastatiini (eniten ihmisillä käytetty kolesterolia alentava lää- ke) säätelee maksan kolesteroli- ja lipidisynteesiä PXR-välitteisesti, mutta vaste poikkeaa PCN:n aiheuttamasta vasteesta. PCN:stä poiketen atorvastatiini ei aiheuta maksan rasvoittumista. PCN:llä ja atorvastatiinilla ei kummallakaan ollut haitallisia vaikutuksia glukoosin sietoon hiiril- lä, joita oli ruokittu paljon rasvaa sisältävällä ruokavaliolla.
Rifampisiinin annostelu terveille vapaaehtoisille nosti plasman 4β-hydroksikolesterolia (4βHC) verrattuna plaseboon. 4βHC on keskeisen lipidimetabolian säätelijän, maksan X-resep- torin (LXR) agonisti. In vitro -tutkimukset osoittivat, että makrofagien inkubointi 4βHC:n kans- sa vähensi kolesterolin influksia ja lisäsi sen effluksia makrofageissa.
Rifampisiini myös lisäsi alkalisen fosfataasin (AFOS) plasmapitoisuutta erityisesti luuspesi- fisen AFOS:n osalta. In vitro -tutkimukset osoittivat tämän todennäköisesti johtuvan rifampisii- nin suorista vaikutuksista osteosyytteihin. PXR:n rooli tässä prosessissa jäi kuitenkin avoimeksi.
Kokonaisuutena tämän väitöskirjatutkimuksen tulokset paljastivat uusia mekanismeja, joilla PXR säätelee kolesteroli- ja lipidiaineenvaihduntaa. PXR välittää atorvastatiinin vaikutuksen maksan transkriptomiin, ja aivan erityisesti kolesterolimetabolian osalta. Lisäksi PXR voi olla uusi tekijä, joka yhdistää maksan ksenobioottialtistuksen kolesterolin perifeerisissä kudoksissa tapahtuvan kuljetuksen säätelyyn 4βHC-LXR-akselin välittämänä.
Viimeksi päivitetty: 30.11.2022