Vierasaineita aistivan tumareseptori PXR:n merkitys lipidi-, kolesteroli- ja luuaineenvaihdunnassa

Pregnaani X-reseptori (PXR) on ksenobiooteja aistiva tumareseptori, ja se on keskeinen lääke- ja vierasainemetabolian säätelijä. Tämän lisäksi PXR säätelee maksan glukoosi-, lipidi-, kolestero- li-, ja sappihappometaboliaa ja tulehdusta. Näiden säätelytoimintojen mekanismit ja seuraukset ymmärretään kuitenkin edelleen puutteellisesti.
Tutkimuksessani selvitin PXR välitteisen säätelyn merkitystä lipidiaineenvaihdunnalle ja luun homeostaasille. Tarkemmin ottaen tutkin kahden erilaisen PXR-aktivaattorin, atorvastatii- nin ja pregnenoloni-16α-karbonitriilin (PCN) vaikutuksia maksan transkriptomiin, PXR:n ja oksisterolien osallisuutta käänteiseen kolesterolin kuljetukseen, sekä PXR:n toimintaa ihmisen osteoblastisoluissa.
Tämä tutkimus osoitti, että atorvastatiini (eniten ihmisillä käytetty kolesterolia alentava lää- ke) säätelee maksan kolesteroli- ja lipidisynteesiä PXR-välitteisesti, mutta vaste poikkeaa PCN:n aiheuttamasta vasteesta. PCN:stä poiketen atorvastatiini ei aiheuta maksan rasvoittumista. PCN:llä ja atorvastatiinilla ei kummallakaan ollut haitallisia vaikutuksia glukoosin sietoon hiiril- lä, joita oli ruokittu paljon rasvaa sisältävällä ruokavaliolla.
Rifampisiinin annostelu terveille vapaaehtoisille nosti plasman 4β-hydroksikolesterolia (4βHC) verrattuna plaseboon. 4βHC on keskeisen lipidimetabolian säätelijän, maksan X-resep- torin (LXR) agonisti. In vitro -tutkimukset osoittivat, että makrofagien inkubointi 4βHC:n kans- sa vähensi kolesterolin influksia ja lisäsi sen effluksia makrofageissa.
Rifampisiini myös lisäsi alkalisen fosfataasin (AFOS) plasmapitoisuutta erityisesti luuspesi- fisen AFOS:n osalta. In vitro -tutkimukset osoittivat tämän todennäköisesti johtuvan rifampisii- nin suorista vaikutuksista osteosyytteihin. PXR:n rooli tässä prosessissa jäi kuitenkin avoimeksi.
Kokonaisuutena tämän väitöskirjatutkimuksen tulokset paljastivat uusia mekanismeja, joilla PXR säätelee kolesteroli- ja lipidiaineenvaihduntaa. PXR välittää atorvastatiinin vaikutuksen maksan transkriptomiin, ja aivan erityisesti kolesterolimetabolian osalta. Lisäksi PXR voi olla uusi tekijä, joka yhdistää maksan ksenobioottialtistuksen kolesterolin perifeerisissä kudoksissa tapahtuvan kuljetuksen säätelyyn 4βHC-LXR-akselin välittämänä.