Wnt11-signaalin tehtävä munuaisen kehityksessä ja uusien munuaissyöpään osallistuvien geenien identifiointi kudosteknologisten mallien avulla
Väitöstilaisuuden tiedot
Väitöstilaisuuden päivämäärä ja aika
Väitöstilaisuuden paikka
University of Oulu, Pharmacology lecture hall F202, Aapistie 5B
Väitöksen aihe
Wnt11-signaalin tehtävä munuaisen kehityksessä ja uusien munuaissyöpään osallistuvien geenien identifiointi kudosteknologisten mallien avulla
Väittelijä
Msc Qi Xu
Tiedekunta ja yksikkö
Oulun yliopiston tutkijakoulu, Biokemian ja molekyylilääketieteen tiedekunta, Lab of development biology
Oppiaine
Wnt11-signaalin tehtävä munuaisen kehityksessä ja uusien munuaissyöpään osallistuvien geenien identifiointi kudosteknologisten mallien avulla
Vastaväittäjä
Professor Jing Zhou, University of Harvard
Kustos
Professor Seppo Vainio, University of Oulu
Wnt11-signaalin tehtävä munuaisen kehityksessä ja uusien munuaissyöpään osallistuvien geenien identifiointi kudosteknologisten mallien avulla
Wnt-viestit ohjaavat munuaisen kehityksen yhteydessä sekä virtsanjohtimen että munuaiskeräsen kasvua. Virhe Wnt-proteiinia tuottavassa geenissä johtaa puolestaan vakavaan kehityshäiriöön ja syöpään, jos geeni aktivoituu aikuisvaiheessa.
Tässä väitöskirjassa osoitetaan, että Wnt11-geeni osallistuu alkion munuaisen epiteeliputkiston kehityksen säätelyyn. Wnt11-signaalin tehtävää tutkittiin munuaisen putkiston rakenteen synnyssä poistogeenisen C57Bl6-hiirimallin avulla. Wnt11-puutos häiritsi virtsan kokoojatiehyiden rakenteiden kehitystä. Tämä on mahdollinen syy siihen, että Wnt11-poistogeenisen hiiren munuaiseen kehittyy hiusverisuonikerästen laajentumia. Munuaisen toiminta on myös heikentynyt verrokkiin verrattuna. Munuaisen epiteeliputkien kehitykseen osallistuvien geenien Six1, Hoxd1 ja Hox10 aktiivisuus oli niin ikään heikentynyt Wnt11-signaloinnin puutoksen vuoksi. Nämä seikat voivat olla puutoksen aiheuttamien kudosrakenteellisten muutosten taustalla.
Solun kasvusäätely on keskeinen tekijä sekä alkion että syövän kehityksessä. Prosessien taustalla ovat myös samankaltaiset molekyylit. Wnt-solusignaalit esimerkiksi säätelevät normaalin kehityksen aikana solujen itsesäätelyä, solujen jakautumista, solujen vaeltamista ja solujen invaasiota kudoksiin ja osallistuvat syövän syntyyn niiden viestinnän häiriintyessä. Kehitystä säätelevien geenien tuotteet ohjaavat solujen jakautumista, mikä on edellytys kudosrakenteen synnylle. Jos nämä geenit syystä tai toisesta aktivoituvat uudelleen aikuisvaiheen aikana, se voi johtaa syöpäkasvaimen syntyyn.
Tässä työssä verrattiin keskenään munuaisen elinkehitykseen ja ihmisen syövän kasvuun osallistuvia geenejä. siRNA-välitteinen hiljennys geeneille Bnip3, Gsn, Lgals3, Pax8, Cav1, Egfr ja Itgb2 inhiboi Renca-solujen migraatiota, elinkykyä ja invaasiota. Lisäksi tulokset paljastivat, että käytettäessä uutta 3D in vitro MM Renca -kasvatusmenetelmää Bnip3-, Cav1- tai Gsn-geenien hiljennys Renca-soluissa osittain pelastaa RCC-välitteisen inhibition epiteeliputkissa nefrogeneesin aikana.
Kaiken kaikkiaan työssä seulottiin uusin tavoin sekä ihmisen munuaissyöpään liittyviä geenejä että kehitettiin lisäksi uusia niin kutsuttuja kokeellisia funktionaalisia organoidimenetelmiä. Työn tulokset tarjoavat uuden strategian, jolla geenien osuutta munuaissyöpään voidaan tutkia seikkaperäisesti yhdessä 3D-kasvatusmenetelmien kanssa.
Tässä väitöskirjassa osoitetaan, että Wnt11-geeni osallistuu alkion munuaisen epiteeliputkiston kehityksen säätelyyn. Wnt11-signaalin tehtävää tutkittiin munuaisen putkiston rakenteen synnyssä poistogeenisen C57Bl6-hiirimallin avulla. Wnt11-puutos häiritsi virtsan kokoojatiehyiden rakenteiden kehitystä. Tämä on mahdollinen syy siihen, että Wnt11-poistogeenisen hiiren munuaiseen kehittyy hiusverisuonikerästen laajentumia. Munuaisen toiminta on myös heikentynyt verrokkiin verrattuna. Munuaisen epiteeliputkien kehitykseen osallistuvien geenien Six1, Hoxd1 ja Hox10 aktiivisuus oli niin ikään heikentynyt Wnt11-signaloinnin puutoksen vuoksi. Nämä seikat voivat olla puutoksen aiheuttamien kudosrakenteellisten muutosten taustalla.
Solun kasvusäätely on keskeinen tekijä sekä alkion että syövän kehityksessä. Prosessien taustalla ovat myös samankaltaiset molekyylit. Wnt-solusignaalit esimerkiksi säätelevät normaalin kehityksen aikana solujen itsesäätelyä, solujen jakautumista, solujen vaeltamista ja solujen invaasiota kudoksiin ja osallistuvat syövän syntyyn niiden viestinnän häiriintyessä. Kehitystä säätelevien geenien tuotteet ohjaavat solujen jakautumista, mikä on edellytys kudosrakenteen synnylle. Jos nämä geenit syystä tai toisesta aktivoituvat uudelleen aikuisvaiheen aikana, se voi johtaa syöpäkasvaimen syntyyn.
Tässä työssä verrattiin keskenään munuaisen elinkehitykseen ja ihmisen syövän kasvuun osallistuvia geenejä. siRNA-välitteinen hiljennys geeneille Bnip3, Gsn, Lgals3, Pax8, Cav1, Egfr ja Itgb2 inhiboi Renca-solujen migraatiota, elinkykyä ja invaasiota. Lisäksi tulokset paljastivat, että käytettäessä uutta 3D in vitro MM Renca -kasvatusmenetelmää Bnip3-, Cav1- tai Gsn-geenien hiljennys Renca-soluissa osittain pelastaa RCC-välitteisen inhibition epiteeliputkissa nefrogeneesin aikana.
Kaiken kaikkiaan työssä seulottiin uusin tavoin sekä ihmisen munuaissyöpään liittyviä geenejä että kehitettiin lisäksi uusia niin kutsuttuja kokeellisia funktionaalisia organoidimenetelmiä. Työn tulokset tarjoavat uuden strategian, jolla geenien osuutta munuaissyöpään voidaan tutkia seikkaperäisesti yhdessä 3D-kasvatusmenetelmien kanssa.
Viimeksi päivitetty: 23.1.2024